发布日期：2024-04-28 23:57 点击次数：146
男性不育症圆头精子症单病征详细分析方法
系统评价方法
本系统评价按照系统评价和聚合分析条约的首选答复相貌（PRISMA-P）进行。
1）搜索计策
咱们通过在PubMed、Google Scholar和Scopus数据库中进行无为的文件检索，从数据库创建至2021年12月提真金不怕火了干统共据。搜索计策市欢了以下医学主题词（MeSH）和要道词：“球形精子症”、“圆头精子”、“胞浆内单精子打针（ICSI）”、“后代”、“儿童健康”和“补助生殖本事终局”。检索仅限于东说念主类研究，并未成立说话杀青。研究筛选最初通过阅读摘要进行，若摘要未能明确提供与本聚合分析干系的数据，则会进一步阅读全文。由两名孤独研究东说念主员（AC和RC）进行研究纳入评估，若有不合，则由另外两名研究东说念主员（RAC和AEC）进行究诘料理。除此除外，咱们还通过手动筛选干系文件的参考文件来赢得其他干系著述。
2）纳入和排斥顺序
通盘稳妥条目的研究均根据PECOS（东说念主群、暴露、比较/对照、终局、研究缱绻）模子进行采取。咱们纳入了通盘分析遗传颠倒对圆头精子症发病机制影响、评估圆头精子症患者ICSI终局以及后代健康景色的研究。咱们排斥了评述著述、致剪辑信、系统或陈述性评述、动物研究以及无法提真金不怕火所需数据的研究。两名研究东说念主员（AC和RC）孤独评估了通盘入选研究的全文，若出现不合，则通过第三方（RAC和AEC）究诘决定是否纳入或排斥。
3）数据提真金不怕火与质地评估
两位孤独作家（AC和RC）从稳妥纳入顺序的研究中提真金不怕火数据。采集的信息包括：第一作家、发表年份、研究缱绻、患者总和（包括对照组）、基因突变类型、精子非整倍体率和ICSI终局。纳入的研究质地通过“剑桥质地查验表”进行孤独评估，由两名研究东说念主员（AC和RC）完成。若两位研究东说念主员对研究质地评估有不合，将通过与其他两名研究东说念主员（AEC和SLV）究诘来料理。
此外，给与提倡分级、评估、制定和评价（GRADE）系统对与圆头精子症患者料理干系的提倡进行质地和强度评估[9]。
终局
通过上述搜索计策，咱们共提真金不怕火了884笔记载。剔除246条重复记载后，剩余638篇著述被评估为潜在纳入系统评价的文件。在评估标题和摘要后，有185篇著述被排斥为不干系，73篇著述因属于评述（54篇）、会论说文（10篇）、竹素章节（5篇）、致剪辑的信（1篇）而被排斥。最终，278篇动物研究著述被排斥。其余102篇著述经过详备阅读，9篇因无法提真金不怕火所需数据被排斥，7篇因触及遗传颠倒和ICSI终局的研究，但未能提真金不怕火圆头精子症患者的特定数据而被排斥。
图１：系统评价中纳入的研究经过图
终末，86篇著述稳妥纳入顺序，并被纳入本系统评价（图1）。其中，33篇研究仅评估了遗传终局，37篇研究仅评估了ICSI终局，16篇研究同期评估了这两类终局。尽管使用上述检索计策并未找到答复后代健康景色的研究，但评估ICSI终局的研究提供了一些对于ART智力得手时后代健康的干系信息。经剑桥质地查验表评估，通盘纳入的研究均被评为低质地（表1）。
表 １. 使用“剑桥质地查验表”评估研究质地。
参考关联查验表风险身分查验表因果风险身分查验表一皆的Abdelhedi 等东说念主，20191113/15Abdelmoula 等，20062114/15Alimohammadi 等东说念主，20202125/15Battaglia 等，19972114/15Bechoua 等东说念主，20091113/15Bourne 等东说念主，1995 年2114/15Brahem 等，20112125/15Canepa 等东说念主，20192114/15Carrell 等东说念主，19992114/15Celse 等东说念主，20212114/15Chen 等东说念主，20212114/15Cheung 等东说念主，20212114/15Chianese 等东说念主，20151113/15克里斯滕森等东说念主，20062114/15Coutton 等东说念主，20122125/15Dam 等，20072125/15Dam 等东说念主，20122125/15Dirican 等，20082114/15Ditzel 等东说念主，20052125/15埃迪里辛赫等东说念主，19982114/15Egashira 等，20092114/15Elinati 等东说念主，20162114/15Elinati 等东说念主，20122125/15Escoffier 等东说念主，20152114/15Faja 等东说念主，20212125/15Gatimel 等，20131113/15Ghédir 等东说念主，20162125/15Ghédir 等东说念主，20192125/15Gunalp 等，20012114/15Guo 等，20191124/15Han 等东说念主，20211113/15Harbuz 等东说念主，20112125/15Huang 等，20101113/15Jiang 等，20152125/15金等，20172114/15Kamiyama 等东说念主，20122114/15Karaca 等，20141113/15Karaca 等，20152114/15Kashir 等东说念主，20122125/15Khalili 等东说念主 19982114/15Kilani 等，19981113/15Kilani 等，20041113/15Kim 等，20011113/15Kochhar 和 Ghosh，20182114/15Koscinski 等东说念主，20111113/15Kuentz 等东说念主，20132114/15Kyono 等东说念主，20092114/15Li 等，20182114/15Li 等东说念主，20201113/15Li 等东说念主，20212114/15刘等，19952114/15刘等东说念主，20172114/15刘等，20102114/15Luo 等东说念主，20202114/15Martin 等东说念主，20031124/15Modarres 等，20162125/15Moradan 和 Yousefi，20141113/15Morel 等，20042125/15Nardo 等，20021113/15Noveski 等东说念主，20132114/15Oud 等东说念主，2020 年2114/15Paci 等，20171113/15Perrin 等东说念主，20112125/15Pirrello 等，20052125/15Rafaee 等东说念主，2020 年2125/15Ren 等，20202114/15Roozbahani 等东说念主，20172125/15Sahu 等，20101113/15Schmiady 等东说念主，20072125/15Sermondade 等，20112114/15Shang 等，20192114/15Stone 等东说念主，2000 年1113/15Taskiran 等，20062114/15Tavalaee 等，20162114/15Tavalaee 等东说念主，20182114/15Tejera 等，20082114/15Tesarik 等，20022114/15Trokoudes 等东说念主，1995 年1113/15Vicari 等，20022125/15Vozdova 等东说念主，20142125/15吴等，20131113/15Yassine 等东说念主，20152114/15Zeyneloglu 等，20021113/15Zhang 等，20162114/15Zhioua 等东说念主，20111113/15Zhu 等，20132125/15
圆头精子症的发病原因的基因解码
1）圆头精子症的遗传病因
共有49篇著述评估了球形精子症患者的遗传颠倒的患病率和类型（表2）。在球形精子症的发病机制中，最常见的基因是DPY19L2，且最常见的突变为该基因的统统缺失。据报说念，其患病率在22.2%至83.3%之间。这一各异可能与研究中难以准确永别统统球形精子症和部分球形精子症患者的比例研究。实际上，DPY19L2基因突变的患病率在研究中明确会诊为统统球形精子症的患者中最为显耀。相背，在部分球形精子症中，该基因的突变作用相对较小。部分研究粗略澄莹永别统统性和部分性球形精子症患者，但DPY19L2基因的杂合突变（如等位基因缺失）在报说念中较特殊。此外，大部分研究未能发现这些患者存在该基因的突变。
对于DPY19L2的其他突变，一些病例答复了与圆头精子症干系的外显子缺失，包括外显子5、6、7、10、11、12和22。此外，还描述了点突变、复合杂合突变或多个核苷酸缺失等不同类型的突变。然而，在一些病例中（8.3%至55.6%），并未发现DPY19L2基因突变。突变的存在与否可能与是否包括部分球形精子症患者研究。在这些未发现DPY19L2基因突变的病例中，其他基因如SPATA16可能在球形精子症的发病机制中阐发了作用。
迄今为止，已有5项研究报说念了SPATA16基因的突变。其中，2项研究仅指出SPATA16基因突变与圆头精子症干系，但未详备答复突变类型。另外2项研究发现SPATA16外显子2的纯合缺失，而一项研究则报说念了3名患有圆头精子症的昆玉中，SPATA16外显子4存在纯合点突变c.848G>A。
此外，PICK1基因在圆头精子症中的作用也有所研究。两项研究分别描述了该基因的突变。一项研究提到别称患者受该基因突变影响，但未诠释突变类型；另一项研究在中国的一家眷中，发现其中别称患者的PICK1外显子13存在纯合错义突变c.1567G>A。
尽管有对其他基因的研究以期解释圆头精子症的发病机制，但终局往往不解确。尤其是对于Y染色体突变或Y染色体微缺失的两项研究，未能发现显耀的干系性。另外，在李等东说念主的病例答复中，研究东说念主员在别称同期患有球形精子症和无头精子症的患者中发现了能源卵白轴丝重链6（DNAH6）基因的复合杂合突变（c.2454A>T和c.7706G>A），并以为该突变可能是致病的。
Oud过头共事对15名圆头精子症患者的基因突变进行了研究，但在分析DPY19L2和SPATA16基因后未能得出明确的会诊。研究东说念主员发现了7个新的基因突变，这些基因可能与圆头精子症的发病机制干系。举例，透明带市欢卵白（ZPBP）和卷曲螺旋结构域62（CCDC62）基因在小鼠模子中可导致圆头精子症，或这些基因参与顶体生物学（如C2钙依赖结构域6（C2CD6）、杯状卵白（CCIN）和7号染色体洞开阅读框61（C7orf61）基因），又或它们在生养力方面阐发作用（如DNAH17和配子生成素（GGN）基因）。此外，另一项研究在1例部分性圆头精子症患者中发现了GGN基因外显子3的纯合移码突变c.416_437del，进一步标明该基因在该疾病的发病机制中可能阐发作用。
最近，Li过头共事报说念了3个可能致病的新基因变异。他们发现了细胞周期卵白B3（CCNB3）基因的突变，该突变在小鼠模子中也会导致圆头精子症。此外，研究还发现了与顶体生物合成干系的两个基因突变：piwi样RNA介导的基因千里默4（PIWIL4）和胆碱磷酸震荡酶1（CHPT1）基因的突变。
一项针对6名圆头精子症患者的研究评估了酪卵白激酶2alpha和2beta（CSNK2A2和CSNK2B）基因，但未发现干系突变。Christensen过头共事研究了HIV-1 Rev市欢卵白（HRB）、高尔基体干系PDZ和卷曲螺旋基序含卵白（GOPC）以及CSNK2A2基因多态性对圆头精子症的可能影响，但未发现干系性。另外，对于septon 12（SEPT12）基因多态性与圆头精子症的关系也莫得得到阐述。终末，Chen等东说念主[96]描述了两名患有圆头精子症的昆玉，其精子顶体膜干系卵白1（SPACA1）基因出现无义突变c.53G>A，指示该基因可能与该疾病的发病机制干系。
2）圆头精子症患者的精子非整倍体率
共48篇著述评估了圆头精子症患者的遗传配景。咱们分析了精子非整倍体的发生率，彩娱乐官网以评估遗传颠倒可能对后代形成的风险（见表3）。与对照组比较，圆头精子症患者的精子非整倍体率往往较高[29、30、34、46、47、50、97、110、111]。具体而言，非整倍体染色体主要聚合在13、16、18、21号染色体以及异位染色体上。另外，一项研究娇傲8号染色体的非整倍体发生率较高，另一项研究则标明15号和22号染色体的非整倍体率较高。此外，部分性圆头精子症患者的非整倍体率低于统统性圆头精子症患者。终末，有研究指出，SPATA16基因突变的患者非整倍体率高于其他统统性圆头精子症患者。比较之下，仅有3项研究标明，病例组与对照组之间的精子非整倍体率莫得显耀各异。
3）圆头精子症患者的ICSI结局
表4回顾了评估ICSI终局的研究数据。圆头精子症患者的主要不良结局是受精率低于往时ICSI患者[111]。终点是，触及统统性圆头精子症的研究中，平均受精率为24.1%（±21.7%），但各研究间各异较大。比较之下，部分性圆头精子症患者的受精率较高，平均为61%（±29.1%）。有两项研究比较了部分性圆头精子症患者与非圆头精子症对照组的受精率，终局娇傲两组的平均受精率相通。然而，部分性圆头精子症患者的体外受精（IVF）得手率远低于对照组，标明即使精子并非一皆为圆头精子，在给与该本事时仍应严慎[71]。
ICSI与补助卵母细胞激活（AOA）鸠合使用，往往通过添加钙离子载体，粗略显耀普及平均受精率（58.8%±23.7%）。然而，有一项研究报说念，即使使用AOA补助，圆头精子症患者和SPATA16突变患者在ICSI后的受精率仍然较低，仅为8.3%[100]。仅有一项研究比较了传统ICSI与胞浆内形态采取精子打针（IMSI）的后果，终局娇傲经过精子形态采取后，受精率有所普及（37.5% vs 11.1%）[97]。此外，两项研究比较了给与与不给与AOA的IMSI，发现两者之间莫得显耀各异（55%±7.1% vs 61%±7.1%）。另有一项研究评估了透明质酸精子采取后进行的ICSI（HA-ICSI），答复的受精率为66.6%。此外，与传统ICSI比较，HA-ICSI患者的受精率较高。终末，一项针对统统球形精子症患者的研究评估了硬激活ICSI，受精率为22.6%。
对于胚胎质地，少数研究对圆头精子症患者的胚胎质地进行了评估，终局标明圆头精子症对胚胎质地莫得显耀影响。仅有一项研究娇傲，9名统统圆头精子症患者的胚胎质地较差。另外，一项研究发现，禁受ICSI和AOA的患者胚胎质地优于仅禁受传统ICSI的患者。此外，两项研究比较了部分圆精子症患者与健康对照组的胚胎质地，终局标明部分圆精子症患者的胚胎质地不受影响，其中一项研究还发现，部分圆精子症患者的胚胎质地高于对照组。
对于禁受ICSI调节的统统球形精子症患者，临床妊娠率较低（19.5%）。妊娠后的活产率为63.6%，流产率为27.3%。在研究进行时，仍有9.1%的妊娠握续进行。对于禁受ICSI和AOA调节的患者，临床妊娠率较高（31.3%），活产率为86.7%，流产率为13.3%。
咱们从4项研究中提真金不怕火了禁受ICSI调节的部分圆头精子症患者的临床妊娠数据，终局娇傲移植胚胎的临床妊娠率为46.2%，活产率为66.6%，流产率为16.7%。在研究答复时，有一例妊娠仍在进行中（16.7%）。仅有一项研究比较了圆头精子症患者与健康对照组的临床妊娠率、活产率和流产率，终局娇傲两者肖似。另外，只须两项研究评估了IMSI，其中9个移植胚胎中仅有1例临床妊娠并得手活产。然而，对于IMSI和AOA鸠合使用的情况，当今尚无可提真金不怕火的干统共据。
4）圆头精子症与后代健康
咱们的检索计策未找到特意评估圆头精子症患者后代健康景色的研究。然而，评估ICSI终局的研究提供了一些对于后代降生后健康景色的视力。终点是，圆头精子症患者所生的通盘孩子在降生后似乎都很健康。仅有一项研究报说念，由于胎儿存在12号同型染色体颠倒，妊娠被自发闭幕[59]。另一项研究则提到，别称患有统统圆头精子症和ZPBP基因突变的患者所生的两个孩子中，其中一个患有心面皮肤详细征。
佳学基因对于圆头精子症的基因突变的详细先容
圆头精子症是一种陌生的遗传详细征，约占男性不育的0.1%。这种疾病往往是由于与顶体生物合成干系的基因突变引起的常染色体隐性遗传病。在本文中，咱们研究了可能与圆头精子症干系的基因，发现DPY19L2基因在发病机制中起着要道作用。该基因编码一种位于内核膜上的卵白质，崇拜将顶体锚定在内核膜上。穷乏DPY19L2卵白时，内核膜会与外核膜分离，导致顶体统统零碎。多种DPY19L2基因的突变已被报说念，本文也揭示了一种新的突变，可能是导致圆头精子症的原因。
在部分圆头精子症患者中，并未发现DPY19L2基因的突变。因此，研究者们仍是进行多项研究，以识别与顶体生物合成干系的其他基因突变。其中，SPATA16和PICK1基因被以为是遑急候选基因。SPATA16是一种保守的睾丸特异性卵白，主要位于高尔基体，标明其在顶体生物合成中的作用。在小鼠模子中，SPATA16卵白的缺失与不育及精子发生颠倒干系。在东说念主类中，SPATA16基因外显子4的纯合突变c.848G>A，导致外显子4剪接颠倒，进而丧失其生物学功能。此外，SPATA16外显子2的缺失也会导致卵白功能域的蜕变，从而影响SPATA16介导的卵白质间相互作用，进而与减数分裂劣势干系。因此，这些突变的患者可能比DPY19L2突变患者出现更多的双头或多头精子。
PICK1基因编码一种由415个氨基酸构成的胞浆卵白，粗略与膜卵白相互作用。在PICK1基因敲除的小鼠中，出现与圆头精子症相通的不育表型。在睾丸中，PICK1功能的主要调遣因子是胰岛细胞本人抗原1样卵白（ICA1L），该卵白通过侵犯PICK1同型二聚体的形成，调控PICK1功能。小鼠中ICA1L基因敲除所进展的表型与PICK1基因敲除小鼠颠倒相通。
SPACA1与ZPBP相互作用，促进顶体颗粒附着在顶体上，还可与肌动卵白样卵白7A（ACTL7A）相互作用，将顶体附着在细胞核上。SPACA1无法与ACTL7A市欢时，会裁汰ACTL7A的抒发，导致顶体和尾部受损，进而导致精子头部变圆，尾部卷曲，从而激发圆头精子症。
ZPBP和CCDC62基因突变也与圆头精子症的发病机制研究。在小鼠模子中，ZPBP1卵白的缺失导致顶体压缩颠倒，进而导致顶体翻脸并被塞托利细胞内化。CCDC62卵白在小鼠顶体生物发生的各个阶段都有抒发，敲除该基因的小鼠会进展出不育风物，与GOPC卵白的相互作用对顶体生物合成至关遑急。尽管如斯，当今尚未在圆头精子症患者中发现该基因突变。
C2CD6基因通过与SPATA16和ZPBP的相互作用，参与顶体的形成。C7orf61和CCIN基因也与顶体生物合成干系，CCIN与肌动卵白市欢，可能参与顶体囊泡从高尔基体到精子头部尖端的运载。此外，DNAH17卵白与小鼠不育干系，而且指引卵白在高尔基体的运载和看护中起着要道作用，影响顶体的形成。与此干系，编码指引卵白的DNH6基因突变与精子无头无理和圆头精子症研究。GGN基因编码配子生成素，参与精子发生并与多种干系卵白质相互作用。其中，配子生成素市欢卵白1（GGNBP1）似乎参与了顶体的生物合成，因此与无顶体的圆头精子形成干系。天然GGN基因敲除的小鼠无法存活，但这一基因突变的影响仍值得进一步研究。
圆头精子症患者的不育问题往往源于其精子无法与卵母细胞的透明带市欢并穿透卵母细胞。因此，ICSI成为这些患者怀胎的唯独采取。然而，旧例ICSI调节后的受精率往往较低，标明除了无法穿透透明带除外，这些患者可能还穷乏其他必要的机制[5]。在此过程中，顶体中穷乏与卵母细胞激活干系的因子可能是主要原因。磷脂酶C zeta（PLCζ）、顶体后鞘WW市欢域卵白（PAWP）和截短步地的KIT（tr-Kit）等因子在此过程中阐发遑急作用。研究标明，这些卵白的抒发在与生养智力往时的男性比较时显耀下落。PLCζ位于精子赤说念/顶体后区域，主要附着在顶体内膜（IAM）上，起到了调遣受精过程中钙离子运行增多的遑急作用。此外，外源打针PLCζ的mRNA不错开辟卵母细胞中类似配子和会过程中的钙飘舞，进一步解释了PLCζ的基本作用。
尽管使用AOA不错显耀普及受精率，但与往时水平比较，受精率仍然较低。此外，即使使用AOA改善了受精，ICSI的临床妊娠率和得手率仍然很低，这标明其他身分可能也在影响ICSI的得手率。咱们在本综述中强调，圆头精子症患者的精子非整倍体率显耀高于健康对照组，这可能是较低妊娠率、较低植入率和较高流产率的原因，因为这些患者的胚胎更可能发生染色体颠倒。在SPATA16基因突变的患者中，精子非整倍体的发生率似乎比DPY19L2突变患者更高，这可能与减数分裂劣势研究，也可能解释了这些患者尽管禁受ICSI加AOA调节，但受精率依然较低。
按照脂肪酸结构，脂肪可分为饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸和反式脂肪酸。它们的好坏取决于对人体的健康程度。
此外，DNA碎屑的存在可能对圆头精子症患者的生养产生负面影响。研究标明，圆头精子症患者的精子DNA碎屑率较着高于往时男性，DNA毁伤可能对IVF和ICSI调节后的临床妊娠产生不良影响。这类DNA毁伤的发生可能与往时染色质压缩过程的蜕变研究，小鼠研究标明，精子DNA的压缩过程在Dpy19l2基因敲除小鼠中无法往时进行，进而导致DNA毁伤和表不雅遗传变化。
干系会诊、调节与检测提倡
总之，咱们在此答复了别称球形精子症患者的DPY19L2基因的新突变。干系的系统评价使咱们粗略回顾出以下方面的凭证：1）要评估的基因组、2）ICSI 终局和 3）球形精子症患者后代的健康景色。天然球形精子症患者的后代健康景色欠安的风险莫得增多，但只须少数研究评估了这一特定终局，还需要进一步研究。根据咱们的研究终局，不错给出以下对于球形精子症患者料理的提倡：
咱们提倡患有圆头精子症的患者应禁受DPY19L2、SPATA16、PICK1、GGN、SPACA1、ZPBP、CCDC62和CCNB3突变评估（弱保举，凭证质地颠倒低）。
咱们提倡圆精子症患者给与 AOA 或 IMSI 进行 ICSI 以普及得手率，因为这么不错采取具有顶体芽的精子（弱保举，凭证质地极低）。咱们提倡部分精子症患者给与旧例 ICSI，因为他们的受精率与其他类型不育症患者的受精率相通（弱保举，凭证质地低）（2，ØØOO）。
咱们提倡访问圆精子症患者的 DNA 碎屑化和精子非整倍体率彩娱乐招商加盟，这不错解释与其他不育患者比较这些患者的临床妊娠率较低（弱保举，低质地凭证）